Francia, castello di Cloux, vicino ad Amboise. Sotto la protezione del re Francesco I di Valois, Leonardo da Vinci, il più geniale ed estroso uomo dell'epoca, muore poco dopo aver disegnato per il re il suo ultimo capolavoro: il ritratto del figlio Enrico, duca d'Orleans. È il 2 maggio 1519.

Meno di un mese prima, a Firenze, Caterina de' Medici viene alla luce nella più ricca e potente famiglia fiorentina. Una vita che non inizia sotto i migliori auspici: presto, infatti, resta orfana di entrambi i genitori. Una svolta al destino della fanciulla viene impressa dal prozio di Caterina che le sceglie come sposo Enrico, figlio del re Francesco I di Valois. Caterina parte per la Francia, ma a Parigi l'attendono giochi di potere, gelosie e un marito poco interessato a lei. Solo il re la apprezza e, a riprova del suo affetto, le promette per il suo quattordicesimo compleanno un regalo veramente speciale: il disegno di Leonardo che raffigura il duca d'Orleans bambino.

Il capolavoro risulta però introvabile, scomparso nell'immenso Louvre. Caterina, non facile alla rinuncia, vuole averlo a tutti i costi. La ricerca si presenta subito difficile, ma la fanciulla con tenacia, coraggio e tanta intelligenza riuscirà a fronteggiare situazioni difficili e a risolvere il "mistero del ritratto scomparso".